Doença de Fabry: Quando Investigar?

Por definição, as doenças raras são aquelas que acometem 1:2.000 indivíduos.  Atualmente, de acordo com evidências genéticas, estima-se que existam em torno de 7.000 doenças raras descritas. Geralmente, apresentam um caráter crônico e progressivo, portanto o diagnóstico precoce pode alterar a história natural em algumas situações, onde existe tratamento disponível.1

Dentre estas enfermidades estão as doenças lisossomais (DDLs), descritas pela primeira vez em 1955 por De Duve et al.2 Elas compreendem um grupo heterogêneo de doenças genéticas que levam ao acúmulo progressivo de um substrato intralisossomal não degradado, devido à ausência ou deficiência de uma enzima. De acordo com este substrato, classificam-se em mucopolissacaridoses, oligossacaridoses, esfingolipidoses, gangliosisdoses, dentre outras.3 A apresentação clínica pode variar de acordo com o tipo e a quantidade do substrato não degradado acumulado.4 Nos últimos 20 anos, abordagens baseadas na terapia de reposição enzimática (TRE) têm sido efetivas para algumas DDLs. Apesar do tratamento disponível não ser curativo, a melhora na qualidade de vida dos pacientes é significativa.4  

A doença de Fabry (DF) é uma DDL, de herança ligada ao cromossomo X. Decorre de um erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos, devido a mutações no gene galactosidase alfa (GLA) (Xq21.3-q22) que codifica a enzima lisossomal alfa-galactosidase A (α-GAL A). A deficiência parcial ou completa desta enzima leva ao acúmulo progressivo de globotriaosilceramida e do seu derivado a globotriaosilesfingosina em alguns órgãos e, particularmente, nos vasos sanguíneos, rins e coração. Mais de 900 mutações têm sido descritas com diferentes efeitos sobre a atividade da enzima α-GAL A. O papel de variantes individuais na geração de diferentes níveis de substrato e o seu impacto nos órgãos ainda não é bem compreendido.5,6

A prevalência da DF é, aproximadamente, 1:40.000-170.000 nascidos vivos, embora estudos recentes com screening em recém-nascidos sugiram uma maior prevalência.7 Dois fenótipos podem ser reconhecidos:  uma forma clássica de início precoce e uma tardia que frequentemente atinge um único órgão. A DF clássica afeta, predominantemente, os homens e pode manifestar-se desde a infância com sintomas gastrointestinais, dor neuropática, anidrose, alterações dermatológicas (angioqueratomas), manifestações oftálmicas (presença de córnea verticilata), microalbuminúria com progressão para insuficiência renal, insuficiência cardíaca e acidente vascular encefálico. A maioria das mulheres se enquadram na forma não clássica, pois tendem a apresentar fenótipos tardios, embora possam ser afetadas tão gravemente quanto os homens. A expectativa de vida em pacientes com a DF está relacionada com a gravidade do acometimento do órgão afetado.6,7

O envolvimento cardíaco parece estar presente no início da vida, mas não é detectado clinicamente até a terceira ou quarta década. É frequente a deposição de glicoesfingolipídeos no miocárdio, valvas e vasos coronários, sendo causa de bloqueio atrioventricular completo, insuficiência mitral, hipertrofia do ventrículo esquerdo e isquemia miocárdica.8

Desde 2001 com o início do tratamento através da TRE, a investigação para a DF tem sido realizada mais frequentemente. Atualmente, algumas mutações são associadas à variante cardíaca, com hipertrofia miocárdica que clinicamente assemelha-se à cardiomiopatia hipertrófica (CMH). A DF aumenta o risco de acidente vascular cerebral, morte súbita cardíaca e insuficiência renal. Por esta razão, os pacientes podem beneficiar-se com o tratamento precoce específico.5,9

Na nossa casuística, identificamos 28 indivíduos com mutação no gene GLA.  Eles foram triados através de uma coorte de pacientes com diagnóstico ecocardiográfico de CMH,10 os quais foram submetidos à dosagem enzimática e à avaliação molecular do gene GLA. Identificamos seis casos índices e posteriormente realizamos a investigação nos familiares. 

Ressaltamos, portanto, a importância da investigação da DF nos pacientes com diagnóstico ecocardiográfico de CMH ou que apresentem insuficiência renal sem causa definida. A avaliação dos familiares pode identificar portadores desta enfermidade cujo tratamento encontra-se disponível e, com isso, a história natural da doença poderá ser alterada.

Texto escrito pela Dra. Ândrea Chaves
RARUS - Serviço de Referência em Doenças Raras 
Cardiologista Coordenadora do Grupo de Estudos de Cardiopatias Raras da SBC-PE
Docente do Centro Universitário Maurício de Nassau - UNINASSAU
Doutoranda da Pós-Graduação em Inovação Terapêutica (PPGIT) - UFPE

                     

Referências usadas no texto:

1. Boycott KM, Rath A, Chong JX, et al. The American Journal of Human Genetics. 2017(100), May 4;695–705.2.

2. De Duve C, Pressman BC, Gianetto R, et al. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue. Biochem J 1955; 60:604-617.

3. Wang RY, Bodamer OA, Watson MS, et al. on behalf of the ACMG Work Group on Diagnostic Confirmation of Lysosomal Storage Diseases. Lysosomal storage diseases: diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals. Genet Med 2011; 13:457-84.

4.Boustany RM. Lysosomal storage diseases—the horizon expands. Nat Rev Neurol 2013; 9:583-598.

5. Ortolano S, Vieitez I, Navarro C, Spuch C. Treatment of lysosomal storage diseases: recent patents and future strategies. Recent Pat Endocrinol Metab Immune Drug Discov 2014; 8:9–25.

6. Stenson PD, Mort M, Ball EB, et al. The human gene mutation database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet 2017; 136, 665–677.

7. Arends et al. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet Journal of Rare Diseases (2015) 10:77.

8. Linhart A, Elliott, PM. The heart in Anderson-Fabry disease and other lysosomal storage disorders. Heart 2007;93:528–535. doi: 10.1136/hrt.2005.063818.

9. Arends M, Biegstraaten M, Hughes DA, et al. Retrospective study of long-term outcomes of enzyme replacement therapy in Fabry disease: Analysis of prognostic factors. PLoS ONE 2017; 12(8): e0182379. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0182379.

10. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology. European Heart Journal (2014) 35, 2733–2779. doi:10.1093/eurheartj/ehu284.

 

 

Quiz

1. Um paciente do sexo masculino com doença de Fabry foi recentemente diagnosticado. Qual dos familiares abaixo você não deve realizar a investigação para a doença?





2. Qual a principal manifestação cardíaca da forma tardia de um paciente com doença de Fabry?





3. Qual a alternativa apresenta manifestações clássicas da doença de Fabry?





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